圖片來源：圖蟲創(chuàng)意

【資料圖】

傳奇生物（LEGN.US）BCMA CAR-T療法Carvykti（中文名稱：西達(dá)基奧侖賽）一項(xiàng)三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的意外泄露，讓其股價(jià)在4月19日應(yīng)聲大漲19.64%，總市值亦創(chuàng)下歷史新高，達(dá)103.17億美元。

此次泄露的數(shù)據(jù)來自CARTITUDE-4試驗(yàn)，旨在評(píng)估在接受過1-3線治療的RRMM（復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤）患者中Carvykti與標(biāo)準(zhǔn)療法（PVd或DPd）相比的療效與安全性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與此前嘗試過1-3線的MM標(biāo)準(zhǔn)治療相比，接受Carvykti治療的患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約74%，無進(jìn)展生存期顯著改善。這一數(shù)據(jù)不僅高于市場此前60%～70%的預(yù)期，也超出了其同靶點(diǎn)競爭對(duì)手——BMS的Abecma。

Carvykti因此有望成為多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域的Best in class（同類最優(yōu)）產(chǎn)品，而這一消息也給國內(nèi)的細(xì)胞與基因治療（CGT）行業(yè)注入了“強(qiáng)心劑”。

近年來，細(xì)胞與基因治療逐漸成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要方向，也是繼小分子、大分子靶向療法之后的新一代精準(zhǔn)療法。

“細(xì)胞與基因治療是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要方向，具有硬科技的屬性。”在博鰲亞洲論壇健康產(chǎn)業(yè)國際論壇分論壇“細(xì)胞基因治療與產(chǎn)業(yè)化發(fā)展”上，招商局集團(tuán)總經(jīng)理助理兼招商健康董事長李亞東表示，從2017年美國FDA批準(zhǔn)美國第一個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)品Kymriah（CAR-T的免疫細(xì)胞療法）及第一個(gè)基因治療產(chǎn)品Luxturna上市開始，隨著技術(shù)的不斷成熟，現(xiàn)在細(xì)胞與基因治療正迎來上市的收獲期。

據(jù)李亞東透露，2022年是全球細(xì)胞和基因療法獲批總數(shù)創(chuàng)記錄的一年，當(dāng)前全球在這一領(lǐng)域還有超過2000項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開展，其中超過100項(xiàng)已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。

盡管擁有廣闊的應(yīng)用前景，但可及性、可支付性仍然是制約細(xì)胞基因與治療行業(yè)發(fā)展的最大因素，迫切需要新的支付生態(tài)。

“CGT這條路還很長，我們看到CGT的發(fā)展相對(duì)大、小分子的發(fā)展而言才剛剛開始。未來可能還有十年二十年的時(shí)間?！鄙钲谑猩钛猩锟萍加邢薰緞?chuàng)始人馬墨在上述論壇中表示。

CGT大爆發(fā)

細(xì)胞與基因治療是指將外遺傳物質(zhì)導(dǎo)入靶細(xì)胞，以修飾或操縱基因表達(dá)，改變細(xì)胞的生物學(xué)特性以達(dá)到治療效果的一種新型治療方式。該治療方式又分為細(xì)胞治療和體內(nèi)基因治療。

其中，細(xì)胞治療指的是從病人體內(nèi)獲得細(xì)胞，在體外系統(tǒng)中經(jīng)過基因修飾或操縱后再輸回人體內(nèi)。目前，細(xì)胞治療產(chǎn)品可細(xì)分為免疫細(xì)胞類如CAR-T、TCR-T、DC、NK細(xì)胞等，以及干細(xì)胞類如間充質(zhì)干細(xì)胞、iPSC等。

公開資料顯示，截至2023年1月24日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了27款CGT藥物，其中13款為體內(nèi)基因治療產(chǎn)品，14款為細(xì)胞治療產(chǎn)品。歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)了24款CGT藥物，其中16款為體內(nèi)基因治療藥品、4款為細(xì)胞治療藥品、4款為組織工程療法（TET）和聯(lián)合先進(jìn)療法。此外，2022年，美國和歐洲共批準(zhǔn)了9款細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品，創(chuàng)下全新記錄。

李亞東援引公開信息稱，今年預(yù)計(jì)可能有多達(dá)16款全新的細(xì)胞與基因療法有望在全球首次獲批。據(jù)美國FDA預(yù)計(jì)，到2025年，美國FDA每年將批準(zhǔn)10～20款細(xì)胞和基因療法。

國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）生物制品藥學(xué)部韋薇在上述論壇中指出，目前，全球細(xì)胞和基因治療CAR-T類產(chǎn)品表現(xiàn)最為活躍。

2017年，美國FDA批準(zhǔn)了全球第一款CAR-T細(xì)胞療法Kymriah上市，用于治療復(fù)發(fā)性、難治型以及青少年B細(xì)胞急性淋巴性白血病(ALL) ，多用于青少年、兒童患者。截止目前，全球有8款CAR-T細(xì)胞療法獲批。

國內(nèi)方面，2021年6月和2021年9月，中國分別批準(zhǔn)了復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)）和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達(dá)）上市，此外還有四款CAR-T類產(chǎn)品正在上市申請(qǐng)審評(píng)當(dāng)中。

韋薇表示，目前，國內(nèi)走到上市階段的CAR-T類產(chǎn)品主要集中在CD19和BCMA這兩個(gè)靶點(diǎn)，適應(yīng)癥集中在血液腫瘤。而在IND（臨床研究申請(qǐng)）臨床申報(bào)的靶點(diǎn)則呈現(xiàn)了更多元化、更創(chuàng)新的選擇，像納米抗體靶點(diǎn)或者是雙特異的靶點(diǎn)。

據(jù)韋薇介紹，整體來看，近十幾年來，我國各大發(fā)展規(guī)劃或者行動(dòng)綱領(lǐng)對(duì)于包括細(xì)胞和基因治療在內(nèi)的先進(jìn)治療產(chǎn)品都是鼓勵(lì)和扶植的態(tài)度。隨著這些政策和文件的推動(dòng)，細(xì)胞治療產(chǎn)品申報(bào)臨床試驗(yàn)IND量逐年增加，且批準(zhǔn)率有很大的提高，而體內(nèi)基因治療產(chǎn)品的申報(bào)量雖不及細(xì)胞治療產(chǎn)品，但增長較快，到2022年有很大的提高，從2021年的不足10個(gè)猛增至2022年的近30個(gè)。

危機(jī)與挑戰(zhàn)

近年來，細(xì)胞與基因治療顯示出廣闊的應(yīng)用前景，已經(jīng)成為最具發(fā)展?jié)摿Φ纳镝t(yī)藥前沿領(lǐng)域之一。廣闊的市場前景引來眾多企業(yè)入局，但潛在問題仍存。

創(chuàng)新性是國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的瓶頸之一。有研報(bào)就指出，目前國內(nèi)企業(yè)針對(duì)CAR-T療法布局的靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重，主要聚焦在CD19、BCMA上，涉及少量其他新興靶點(diǎn)。

“我們不能一直在做仿制，也不能一直復(fù)制國外的東西，一定要引領(lǐng)發(fā)展，但這需要一個(gè)過程?！瘪R墨稱。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長李寧在論壇中也表示，“原始創(chuàng)新很困難，原始創(chuàng)新意味著在你的領(lǐng)域當(dāng)中登上其它前人都沒有登上的高峰，但是要做臨床轉(zhuǎn)化是另外一個(gè)高峰，在這兩條高峰之間沒有太多的通路。我們要自主創(chuàng)新，要做到First In Class（全球首創(chuàng)），追上前面的MNC（跨國公司），才能獲得失敗的資格以及贏得失敗的可能?！?/p>

在研發(fā)之外，政策與監(jiān)管同樣推動(dòng)著細(xì)胞與基因療法的發(fā)展，亦在篩選更好的產(chǎn)品為患者提供更多治療的可能性。

“在審評(píng)過程當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，一方面，細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的類別越來越豐富，但另一方面，其種類也越來越復(fù)雜。原來主要有CAR-T、NK細(xì)胞，現(xiàn)在TCR-T、AAV、mRNA等很多新型的產(chǎn)品出現(xiàn)，多種技術(shù)和學(xué)科的融合，我們也看到有采用AI技術(shù)前期篩選新生抗原治療腫瘤，還有3D打印技術(shù)，多學(xué)科的融合?！表f薇稱，“這對(duì)我們技術(shù)審評(píng)也提出很多挑戰(zhàn)?！?/p>

韋薇以已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品為例。當(dāng)下，很多IND臨床試驗(yàn)申報(bào)，適應(yīng)癥拓展得越來越寬，已經(jīng)從血液腫瘤到實(shí)體腫瘤，到神經(jīng)系統(tǒng)性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、再生醫(yī)學(xué)等。而在生產(chǎn)過程中，則面臨著自動(dòng)化的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)用、國產(chǎn)化原料的替代，如何降低成本，如何保證生產(chǎn)的穩(wěn)定性優(yōu)化等問題。上述重大的變更對(duì)于研究者和審評(píng)均提出很多挑戰(zhàn)。

在李寧看來，不是藥好一切都好，在研發(fā)過程當(dāng)中藥好不代表結(jié)果就好，怎么評(píng)價(jià)藥物療效是非常嚴(yán)肅的科學(xué)問題。因此，一款藥物最終的應(yīng)用仍是以患者為中心，什么樣的藥物適合患者，什么樣的藥物患者能支付得起，都是關(guān)鍵問題。

“細(xì)胞與基因治療從藥性到產(chǎn)品再到商品，三品之間有兩道鴻溝需要跨越。從藥品到產(chǎn)品，傳統(tǒng)的思維是藥品買來吃就行，或者打針就行，但是細(xì)胞基因是不一樣的，而從產(chǎn)品到商品也不一樣。創(chuàng)新性的產(chǎn)品，治療費(fèi)用非常高，怎么在支付上解決可支付的問題，也是需要業(yè)界去探討的?！崩顏問|稱。

李亞東指出，由于細(xì)胞與基因治療研發(fā)投入大、生產(chǎn)成本高，治療費(fèi)用居高不下，我國已經(jīng)上市的兩款CAR-T產(chǎn)品售價(jià)都在百萬元以上，過高的售價(jià)使其無法進(jìn)入醫(yī)保，因此，可及性、可支付性仍然是制約細(xì)胞與基因治療行業(yè)發(fā)展的最大因素。

天價(jià)藥物支付難問題始終存在。目前，除了醫(yī)保之外，藥企和社會(huì)各界人士也在積極探索更多元的支付方式，包括商業(yè)保險(xiǎn)、專項(xiàng)救助、患者組織援助等，以增加患者獲得藥物的可及性。

而在醫(yī)保支付短期內(nèi)無法覆蓋的情況下，細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的支付還需要拓展創(chuàng)新支付的模式。

“我一直在呼吁醫(yī)保要?jiǎng)?chuàng)新支付，一定要有分期付款，這樣對(duì)醫(yī)保的沖擊也不大?！毙拍钺t(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼首席科學(xué)家肖嘯稱。

紐福斯（蘇州）生物科技有限公司創(chuàng)始人李斌也認(rèn)為，針對(duì)藥物的可及性，從技術(shù)方面創(chuàng)新支付是關(guān)鍵。“創(chuàng)新支付很重要，我們有惠民保、醫(yī)保，還有商保，再加一個(gè)分期付款也是能解決的?！?/p>

誰愿意為天價(jià)藥賭未來？

進(jìn)入2023年，細(xì)胞與基因治療行業(yè)接連遭遇現(xiàn)實(shí)打擊。

3月28日，網(wǎng)上傳出藥明康德（603259.SH，02359.HK）在上海臨港的細(xì)胞基因治療子公司藥明生基關(guān)閉，裁員百余名員工。次日，藥明康德在投資互動(dòng)平臺(tái)對(duì)上述傳聞回應(yīng)稱，在臨港的基地由于業(yè)務(wù)調(diào)整需要，過程當(dāng)中涉及到大約50名員工，涉及員工占公司員工總數(shù)約0.12%，不涉及其他部門。

另外，目前兩款國產(chǎn)CAR-T療法售價(jià)均高達(dá)百萬元級(jí)，且尚未納入國家醫(yī)保，普及率還很低。

藥明巨諾2022年財(cái)報(bào)顯示，2022年，瑞基奧侖賽共開具了165張?zhí)幏剑瑸閞/r LBCL患者完成了141例的回輸。其銷售開支為1.91億元，但營收僅為1.46億元。

藥明巨諾對(duì)此解釋稱，系員工成本增加，以及2022年全面開展商業(yè)活動(dòng)以全力支持倍諾達(dá)的商業(yè)化，令業(yè)務(wù)推廣費(fèi)增加。

另據(jù)復(fù)星凱特CEO黃海在3月底舉行的第七屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新和投資大會(huì)上透露，阿基侖賽目前已治療超400名患者。

“一個(gè)產(chǎn)品如果上市了仍然持續(xù)在虧損，資本會(huì)不會(huì)投錢，投資力度又會(huì)有多大？如果資本市場疲軟，產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度會(huì)緩慢，產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度緩慢，產(chǎn)業(yè)的上下游就更得不到發(fā)展?！庇捞┥飫?chuàng)始人、執(zhí)行董事、CEO王歈在上述論壇中坦言道。

百萬元售價(jià)降低了藥物對(duì)患者的可及性，讓產(chǎn)品商業(yè)化前景打上問號(hào)，背后的藥企如何發(fā)展也成為挑戰(zhàn)，降本增效是應(yīng)對(duì)的手段之一。

“降低成本的目的不是把藥物做成白菜價(jià)，而是要遵循藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的發(fā)展，讓企業(yè)在一定范圍有錢可賺。只有有足夠的經(jīng)濟(jì)動(dòng)力，才能投入更多的資金做想做的事情，不能天天等著投資機(jī)構(gòu)投錢?！蹦暇┍焙闵锟萍加邢薰径麻L賀小宏稱。

“從企業(yè)的角度，我們最希望能幫助行業(yè)實(shí)現(xiàn)的是降本和增效這兩件事。從CAR-T到Y(jié)OU CAR-T成本下降，制造工藝環(huán)節(jié)有沒有更新的技術(shù)出現(xiàn)？原來很貴的病毒載體生產(chǎn)能不能變得更加便宜？效率能不能提升？”馬墨指出，“但治療其實(shí)最終的核心是療效，拋開療效，其它東西再便宜也沒有用?！?/p>

賀小宏指出，中國細(xì)胞與基因治療經(jīng)歷了前期的跟跑到現(xiàn)在呈現(xiàn)出并跑甚至接下來的超越，支付難確實(shí)是目前整個(gè)行業(yè)面臨的問題，但一款藥物最重要的，首先還是得真的有效，即能不能真正做出對(duì)患者有益的藥物。

“只要你的專利足夠獨(dú)立，不要把自己定位成在國內(nèi)怎么賣，而是走向世界，到國際去賣，只要你的產(chǎn)品有競爭力，也可以開拓海外市場?！辟R小宏稱，“在關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域的突破是接下來企業(yè)和行業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)?！?/p>

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